临床尤其是兽医临床滥用四环素类药物，使细菌对四环素的耐药现象相当严重，一些常见病原菌的耐药率很高。四环素（TCS）最早发现于20世纪40年代末。在当时，TCS是一种很好的快速抗菌剂，在高浓度下甚至有杀菌作用。它具有广泛的抗菌谱，对革兰氏阳性和阴性细菌、立克次体、支原体和螺旋体都有效。早在20世纪60-70年代，它就被广泛使用。金霉素、四环素、土霉素具有广谱、方便、经济等特点，是兽医临床常用的抗生素。抗药性细菌对四环素体外耐药缓慢，但同一种细菌表现出交叉耐药，且在兽医临床上滥用药物，导致细菌对四环素的耐药性相当严重，一些常见病原菌的耐药率很高。因此，其临床疗效受到一定程度的影响（

20世纪80年代后期，对TCS的作用缺乏新的研究，但随着分子生物学的迅速发展，细菌对TCS的耐药机制和分子耐药性的研究越来越多。近年来，人们发现了一些新的抗菌作用。本文综述了四环素类抗生素的研究进展、耐药机制及临床应用四环素

的发展历史与展望

1.发展历史。四环素类抗生素是由链霉菌或半合成的一类碱性广谱抗生素。它是一种快速抗菌剂，包括金霉素、土霉素、四环素和半合成强力霉素。甲氧四环素、二甲氨基四环素、去甲环素和美他霉素都是氢化四苯的衍生物。一些天然抗生素如金霉素（1948）和土霉素（1948）最早发现于20世纪40年代末，是最早报道的四环素类抗生素。后来，其他四环素被开发出来，包括天然化合物[四环素（1953），去甲四环素（1965）]和半合成的pro导管[甲氧西环素（1965），强力霉素（1967），二甲胺四环素（1972）]。虽然已经开发出大约100种四环素，但其中只有7种用于临床和兽医实践。它们被分为第一代（1948-1957）和第二代（1965-1972）四环素（

2.展望。1981年，chopro等人发表了一篇题为“1980年代早期的四环素”的综述。本文综述了四环素在人和兽药中作用方式的分子研究，以及四环素的耐药基因和生化基础。我们还评估了其他四环素类似物，可能作为治疗剂介绍。近十年来，四环素类药物的应用进一步发展我们对药物作用的分子基础和耐药性的认识有了很大的提高。四环素类药物的研究引起了新的关注（

当药物分子进入人体时，它们处于一个被生物大分子包围的复杂环境中，金属离子等内源性和外源性物质

（2）临床应用

土霉素广泛应用于兽医临床，治疗各种病原体引起的肠道感染。临床应用包括：治疗小牛痢疾、鸡痢疾引起的沙门氏菌和仔猪黄痢、白痢引起的大肠杆菌；鸡巴氏杆菌引起的禽霍乱的治疗；它对猪哮喘和猪肺病，与卡那霉素合用可提高疗效；局部应用于各种动物组织中坏死杆菌感染引起的坏死或子宫脓肿炎症；可用于血孢子虫感染，如边缘性蠕虫病、泰勒螺旋体病、钩端螺旋体病等；金霉素常被用作促进动物生长的饲料添加剂，也可作为当地药物，如软化剂。由于药物的化学结构相似，细菌容易产生耐药性，因此容易产生交叉耐药性。耐药的原因可能是细菌对这类抗生素的通透性降低，导致耐药在药物浓度较低的细菌中，不能达到抗菌作用（

（3）体内过程，体内状态

1。体内状态。白蛋白作为体内生物大分子，是血浆中的主要蛋白质。研究药物与白蛋白的相互作用，以及药物与金属离子和白蛋白之间的竞争，是药代动力学和临床药理学的主要内容。了解药物在体内的存在状态是非常必要的。实验表明，四环素类药物能与血浆蛋白结合，OTC结合率为35%，TC结合率为35.6%～5.0%，当四环素类药物与金属离子的配合物与生物大分子（BSA）相互作用时，其吸光度逐渐下降随着BSA含量的增加，酶活性降低，最终分解。金属离子的存在降低了药物与BSA的结合常数，BSA能分解药物与金属离子的络合物。研究了氨基酸、维生素、配位剂等小分子与药物及其配合物的相互作用。发现这些小分子与药物没有直接作用，但能与药物共存的金属离子竞争分解m-tc（OTC）配合物。四环素类药物与EU、Zn、Zr、Cu等金属形成的络合物进入人体后，血清能分解这些络合物。有研究表明，四环素类药物，无论是复合形式还是游离形式，都会对人体产生不良影响l在复杂的体液环境中以游离态存在，在尿液中不存在络合物（

2.体内过程。四环素口服吸收程度不同。土霉素、去甲环素、四环素的吸收率为60%～80%，强力霉素、米诺环素的吸收率为90%以上。食物可以影响四环素的吸收，除了强力霉素和二甲胺四环素。含有铝、钙和镁的抗酸剂，或含有铁的制剂，可以减少四环素的吸收。土霉素和四环素的血浆半衰期约为8h；去甲环素13h；强力霉素和二甲胺四环素持续16-20小时（

四环素能渗透到大多数组织中但脑脊液中的水平不能达到可靠的治疗浓度。米诺环素是唯一能进入眼泪和唾液的四环素，因为它的高脂溶性。它的浓度高到足以消灭脑膜炎球菌的携带者。除强力霉素外，所有四环素主要通过肾小球滤过从尿液中排出。肾功能不全时，血药浓度会升高。强力霉素主要由粪便排出。所有四环素都是从胆汁中部分排出的，因此它们集中在胆管中，因此它们可以被部分再吸收（四环素的吸收比土霉素好）。tetr血药浓度峰值环素为2～4小时，T1/2约为8.5小时。血浆中土霉素浓度较低，T1/2为9.6h+，因此含有这些离子的药物和食物会阻碍它们的吸收。饭后盐酸四环素血药浓度比空腹低50%左右；铁能使四环素的吸收率降低40%～90%。如果两种药物需要同时使用，用药时间应相隔3小时。胃液酸度高时，药物完全溶解，吸收良好。此外，四环素和土霉素的吸收受到限制。当剂量大于0.5g时，血药浓度不随dos的增加而增加但随着年龄的增长，粪便排泄量只增加（

广泛分布于各种组织吸收后，并可沉积于骨和牙组织中。四环素与血浆蛋白的结合率为20%～30%，四环素易渗入胸腔、腹腔、胎儿循环和乳汁，但不易穿透血脑屏障，脑脊液中药物浓度仅为血液的1/10。四环素和土霉素主要以原形通过肾小球滤过排出，因此尿液中药物浓度较高，有利于治疗尿路感染。土霉素通过口服ad迅速而完全地排出给药，排泄量可达60%-70%。四环素的排泄量较少，从20%到30%不等。这些药物集中在肝脏，并排入胆汁中形成肝肠循环。胆汁中的药物浓度是血液中的10-20倍（

强力霉素脂溶性强，口服吸收迅速、完全。分布于全身，脑脊液中强力霉素的浓度也很高。食物对强力霉素的吸收没有影响。大部分药物通过胆汁排出肠道后可被再吸收，通过肾小管后也可被再吸收。因此，T1/2 c持续20小时，有效血药浓度可维持24小时以上。一般细菌感染可采取一天一次。药物的一小部分是从肾脏排出的。它们大多以结合或络合非活性代谢物的形式由粪便排出，对肠道菌群无影响，四环素耐药主要有两种机制：质粒介导或转座子介导的外排泵系统；2.由质粒或转座子编码的核糖体保护因子的表达。大肠埃希菌和其他肠杆菌科细菌的耐药性主要是me通过耐药质粒介导，可以转移和诱导其他敏感菌成为耐药菌。核糖体保护是最早在链球菌中发现的一种耐药机制。具有核糖体保护基因的细菌对四环素、二甲胺四环素和强力霉素具有中度耐药性。迄今为止，在革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌（包括otra）中已鉴定出8种核糖体保护基因，otra最早发现于土霉素产生菌cheloniformis链霉菌中。最近，临床分离的链霉菌和分枝杆菌也被发现。核糖体保护蛋白与TETM具有约40%的氨基酸序列同源性。根据氨基酸序列核糖体保护蛋白可分为四类：TETM、tetO和TETS（I）；Otra和tetb（P）（类）；Tetq和Tett（类）；Tetu（一种独特的蛋白质，首次在粪肠球菌中发现，与核糖体保护蛋白家族其他成员<20%的氨基酸相同）。家族内基因序列的相似性有利于类型特异性聚合酶链反应（PCR）引物的开发。所有的核糖体保护蛋白在N端都有一个与延伸因子EF-G和EF-Tu同源的G区。四环素对EF-Tu的作用促进了tRNA的a位。TETM不能在一个位点与四环素竞争，但促进了结合四环素的易位，从而降低了酶活性游离四环素的半衰期从70秒到5秒，37秒℃. 抗生素的完全释放需要GTP的水解。目前尚不清楚TETM单独或联合EF-G是否能促进四环素的解离。在含有TETM或tetO的细胞中，四环素的MIC在暴露于亚抑制浓度的四环素时升高。TETM或tetO的表达受转录水平的调控，与四环素不同，也与tetq的转移有关。几乎所有的类杆菌（80%-90%）对四环素类抗生素都有耐药性，且多数含有tetq基因；一些四环素耐药的脲杆菌有TETM相关的决定因素。其他厌氧菌（运动弯曲杆菌）有tetO或tetq r电阻决定因素。产气荚膜梭菌利用核糖体保护（tetb（P）或TETM）和外排泵（TetA（P）、tetk、tetl）保护四环素耐药。核糖体保护性耐药决定因素通常与可移动的遗传因子结合，可能起源于四环素产生菌。核糖体保护蛋白类似于参与蛋白质合成的内源性酶。同源重组的进化导致了花叶病毒TETM基因的产生。在革兰氏阴性菌中，MIA和rpsL的突变降低了TETM或tetO介导的四环素耐药性，MIA修饰了tRNA反密码子第37位的腺苷；RpsL编码30S亚基的S12蛋白。这两种突变会影响e反密码子与密码子的相互作用。修饰后的tRNA与密码子结合良好，S12蛋白间接稳定了氨基酸tRNA？你呢？GTP位于与16srna接触的位置。这些结果与四环素的作用机制一致，提示核糖体保护蛋白的作用位点接近或位于核糖体上的延伸因子结合位点（

质粒介导或细菌膜通透性降低，耐药缓慢，同一品种表现出交叉抗性。四环素类杆菌有tetx基因，编码一个44kda的NADPH依赖酶，通过氧化使四环素失活。在两个c肠杆菌科的近亲转座子（也携带ERM）。Tetx只在厌氧条件下起作用，但在肠杆菌科中不起作用。改变外排泵和通透性，四环素与核糖体结合，阻止tRNA与核糖体结合，抑制细菌生长。TETM和tetO基因是肺炎链球菌的四环素耐药基因。TETM位于转座子Tn1545和tn5251上。Tet基因编码TETM和tetO蛋白。二磷酸鸟苷能从核糖体中释放四环素，导致细菌耐药性。ball和McMurry在1980年研究大肠杆菌对四环素的耐药性时发现了抗生素的主动外排耐药机制。毛细管电泳的射流系统lls是一个活跃的能量消耗过程，能量来源是质子移动力（PMF）。PCR分析表明TETM和tetO为四环素抗性基因。最近的四环素抗性研究也表明，teTK基因仅对四环素耐药，对二甲胺四环素敏感，而TETM基因对所有四环素均耐药。Tetk基因在MSSA分离株中最为常见，而TETM基因在MRSA分离株中最为常见。体外试验表明，所有携带TETM基因的菌株均对四环素和美托环素耐药，同时携带tetk基因和TETM基因的菌株的MIC值均高于仅携带一个基因的菌株。一项研究表明，如果tetb的8位跨膜螺旋上的gly-247被as取代如果用丙酸或天门冬酰胺，则会失去对四环素的耐药性（为了克服耐药性问题，人们进行了以下探索：（1）天然物质的筛选：从乳酸菌发酵液中分离得到4种乳酸菌素。它们都是四环素，糖排在第六位。它们只对四环素耐药的革兰氏阳性菌有作用，脱糖后的苷元对四环素仍具有交叉抗性（2）结构修饰寻找半合成四环素发现四环素的9位与二甲基甘氨酸氨基相连。Dmg-mino和Dmg-dmdot对来源于核糖体保护的耐药菌有作用nd外排机制。动物实验也显示出良好的疗效。叔丁基甘氨酰二甲胺四环素（tbg-mino，gra-936）对临床重要致病菌（包括对四环素、糖肽和氟喹诺酮耐药的革兰氏阳性菌）具有广泛的抗菌活性。其抗MRSA、PRSP和VRE作用优于万古霉素、新诺昔德和利奈唑胺，抑制作用大于0.12μ 当四环素浓度较低时，能抑制四环素耐药菌（MIC）≤ 128克/毫升）μ 口服吸收良好，T1/2至36小时。目前，传统的筛选方法很少使用。各国学者致力于将随机经典筛选转化为r目标明确的全国性筛选。利用抗生素作用机制、耐药原理、分子药理学和病理学等新成果，建立了新的筛选模型，并利用高通量筛选程序建立了自动化、快速、可靠的筛选模型。相信在不久的将来，通过基因工程、细胞工程等技术构建工程菌株，利用计算机辅助设计和组合化学技术，将有可能获得新的化合物。重要病原基因组的发现将促进四环素类抗生素

（V）药物相互作用及不良反应

四环素的研究肾上腺素是一种血液络脉，能与二价或三价阳离子（如钙、铁、镁、铝等）形成不溶性络合物，减少吸收；碳酸氢钠增加胃液pH值，降低溶解度，降低吸收率，减少肾小管重吸收，加速排泄；当与H2受体阻滞剂联合使用时，

四环素的吸收减少（大多数直接毒性作用是由药物刺激、抑制蛋白质合成和向骨性引起的）。这类药物常用其盐酸盐，具有刺激性，引起胃肠道反应。肌肉注射可引起局部炎症；口服利乐后环素类抗生素，当剂量过大或使用时间过长时，极易引起动物消化功能障碍、肠炎和腹泻，并形成双重感染。四环素具有广泛的抗菌谱。敏感细菌进入肠道后受到抑制，而真菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、魏氏梭菌等不敏感或耐药细菌趁机繁殖，导致肠道菌群紊乱，产生新的感染性细菌。为防止消化功能障碍的发生，成年草食动物和反刍动物不宜口服。同时，应注意大剂量或者长期注射也会导致动物消化功能障碍。首先要注意真菌的危害，必要时应用制霉菌素；长期口服或静脉注射大剂量四环素类药物可损伤肝脏，引起肝脏脂肪含量增加和小脂肪变性。由于药物沉积在肝线粒体内，干扰脂蛋白的合成和甘油三酯的分泌，导致肝脏脂肪变性甚至脂肪肝；四环素能影响骨骼的生长，沉积在婴幼儿的牙齿组织中，并能通过胎盘。四环素与金属形成的复合物会导致骨骼紊乱和骨肉瘤被身体吸收后出现停滞。对人来说，它会导致牙齿发黄、龋齿等；四环素类药物细菌可引起药物热、皮疹，偶有血管神经性水肿、丘疹疱疹和轻度剥脱性皮炎，哮喘发作或伴有休克样症状，去甲四环素类药物也可引起光敏性皮炎；此外，长期大量使用四环素类药物还可能抑制肠道内合成维生素B和维生素K的细菌，导致维生素B2和K缺乏，从而可能引起舌炎、口角炎等维生素缺乏症（

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