新药设计的现状与趋势
1.国内现状与要求
新中国成立以来，我国已建立了较为完整的医药产业体系。我国已生产原料药品种1000多种，年产量10万吨以上，基本满足了人们用药的需要，但与世界先进水平相比还有相当大的差距。目前，我国生产的药品绝大多数是仿制国外药品。据统计，我国设计和研制的新药有100多种，但能大量生产和供应市场的一线药品却很少。到目前为止，还没有一种新药在国外注册并进入市场开拓国际市场。1987年，中国出口的药品大多是专利过期的仿制药。虽然有两万多吨，但只兑换了三亿多美元。同年，SKF制药厂创新药物西咪替丁年销售额达7亿美元。因此，没有自己的创新药物，就不可能参与国际竞争。面对当前形势，必须立即加强新药的研发。即便如此，其研究成果（上市新药）也将在2000年之后，因为一个新药开发周期（从研究到生产）平均需要10-15年左右(药物设计的现状与趋势药物化学的任务是在新药研发的早期设计和合成有效的化合物。传统的方法是合成大量化合物进行药物筛选，命中率约为万分之一，研究周期长，成本高。然而，由于成功新药的高额利润，一些医药企业把新药的开发作为自己的生命线。为了提高成功的可能性，人们通常选择具有新结构和确切药理作用的天然产物或已知的合成药物作为新药创制的先导化合物。T通过药物设计，对其化学结构进行修饰和简化，使其更适合于治疗疾病。随着许多重要生命过程和病理变化因素的调节机制，特别是神经递质、酶和受体在生命过程中的调节作用逐渐被阐明，通过调节机体的某些过程来控制疾病的发展或纠正病变已成为新药研究的主要方向。近年来，国际上新药设计的一些趋势是：
（1）酶抑制剂。许多药物可以与酶结合，从而改变酶的性质，使其不稳定，从而重新开始类似的催化作用，从而54001
生物体内有许多酶系统。随着对一些生理上非常重要的内源性物质功能的了解，各种系统的酶抑制剂
（2）受体拮抗剂将不断问世。受体是一种特殊的大分子。内源性激素或神经递质可以在很低的浓度下与相关受体相互作用，形成可逆复合物，引发功能改变，如开放离子通道或激活相关酶，最终导致生理改变。如果一种药物作用于同一受体并产生类似的生物效应，则称为激活剂。如果它与受体结合，但不产生生理作用，它就会被激活受体与激素、递质和其他物质的结合，称为拮抗剂或阻滞剂。许多药物是受体拮抗剂。大多数受体是嵌在细胞膜上的脂蛋白或糖蛋白，其结构比酶复杂。它往往只是通过一系列的激动剂和拮抗剂来间接推测受体与药物的结合方式。由于受体蛋白的长肽链容易缠结，往往存在一种或几种低自由能构象，并且互变异构的能量屏障也较低，因此存在几种不同的亚型。例如，肾上腺素的受体是α- 类型和β- 类型，以及α- 它可以分为分为两种类型α- 1和α- 2， β- 它也可以分为三种类型β- 1和β- 2.多巴胺受体可分为DA1型和DA2型。当药物结构发生改变时，与不同构象受体亚型的亲和力也会发生改变。络合物的能量越低，就越稳定。药物结合对不同的受体亚型产生不同的作用。合理的药物设计是在逐步了解各种受体的结构和功能的基础上，寻找特异性和特异性的药物，即专门作用于上述某一亚型（
的药物，未来有可能设计出具有不同特定功能的药物（
（3）结构修饰已知毒品。药物化学在新药发现中的作用主要有两个方面：一是先导化合物的发现，先导化合物的发现可以是广泛筛选或合理设计的结果；其次，根据先导化合物，进一步优化，即化学结构修饰、简化，得到实用的药物。近年来，世界上每年约有60种新药问世。然而，很少有人获得新的研究结构。它们大多属于现有药物的结构改造。当一种有效的药物问世时，其基本结构往往会发生改变，从而进一步提高疗效和副作用。此外，还可以开发出具有类似功效的新化合物无专利权开发。例如，卡托普利的成功导致了ACE抑制剂研究的高潮。研究发现，卡托普利分子中的巯基与其副作用过敏性皮疹、味觉障碍、半衰期短有关。因此，默克制药公司开发了一种新药依那普利，其疗效优于卡托普利。利用计算机辅助设计新药受到了人们的特别关注，如诺氟沙星的问世，使氟喹诺酮类药物的研究达到了高潮。据统计，1991年喹诺酮类药物年销售额超过13亿美元，是抗菌药物增长速度最高的一年。有人称之为氟喹酸的发展是抗菌药物的第四代革命（
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