引起临床细菌感染的病原菌包括需氧菌和厌氧菌，分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌两大类，每一类又分为球菌和杆菌。最常见的病原菌是需氧革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌。因为细菌会产生耐药性，一些用常用抗生素容易治愈的细菌感染发展成难治性耐药细菌感染，这不能不引起医务人员和社会各界的关注（为什么

细菌能对抗生素产生耐药性？为了维持自身的新陈代谢，保护自己的生存条件，避免入侵在其他微生物中，天然微生物在其生长过程中会产生一些次生代谢产物。这些化学物质具有调节自身代谢和杀灭其他微生物的功能。它们是由微生物产生的一种抗菌剂。自从微生物产生的这种抗菌剂被发现并发展成为抗菌药物以来，人类就开始介入微生物之间的斗争。细菌也把人类生产的抗菌药物作为斗争的对象。只要接触过某些抗菌药物，他们就会尽最大努力生产出能使抗菌药物失活的物质，如各种灭活酶或c改变它们自身的代谢规律，使抗菌药物不能杀死它们。这样，细菌对抗菌药物形成耐药性，使原本有效的抗菌药物在面对耐药细菌感染时，疗效下降甚至完全失效（

处于早期阶段，细菌耐药性的主要表现是某些细菌对某些药物的耐药性。例如，20世纪30年代末磺胺类药物上市，20世纪40年代磺胺类药物被广泛应用于临床后，1950年日本有80%-90%的痢疾志贺氏菌对磺胺类药物产生耐药性金黄色葡萄球菌能产生β- 上世纪六七十年代，细菌耐药性主要表现为金黄色葡萄球菌和革兰阴性杆菌β- 同时，还发现细菌可以产生其他酶，使干扰细菌蛋白质合成的抗生素失活，并对这些抗生素形成不同程度的耐药性。但在当时，这些耐药菌大多可以被后来开发的一些抗生素所利用，它是由抗生素控制的。自20世纪80年代以来，细菌的耐药性逐渐升级。从20世纪80年代末到90年代，革兰氏阴性杆菌的广谱研究受到了人们的关注β- 内酰胺酶（ESBLs）和chromosome介导的Ⅰ型酶引起了人们的关注，我们对包括第三代头孢菌素在内的第三代头孢菌素的广泛使用所导致的多重耐药革兰氏阴性杆菌的增加持谨慎态度。另一个严重的问题是革兰氏阳性球菌的出现使多重耐药菌感染非常困难，这种高度耐药的多重耐药革兰氏阳性球菌除了个别抗生素外几乎对所有抗生素都有耐药性，这对临床形成了极大的威胁，引起了全球的震动和高度关注。包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和甲氧西林抗林氏溶血葡萄球菌。后两种葡萄球菌因凝固酶阴性又称耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（mrcns）；耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、耐万古霉素肠球菌（VRE）。自2002年5月出现首例万古霉素耐药金黄色葡萄球菌以来，万古霉素耐药MRSA的监测一直受到人们的关注。近年来，我们也开始关注红霉素耐药性β- 溶血性化脓链球菌的研究进展，特别是对大环内酯类林可霉素-链霉亲和素B的耐药性β- 化脓性溶血性链球菌

耐药机制的研究耐药革兰阳性球菌

葡萄球菌的研究β- 内酰胺酶可用于β- 内酰胺类抗生素有不同程度的耐药性。但MRSA有其独特的耐药机制，不同于一般产酶耐药的金黄色葡萄球菌。与敏感金黄色葡萄球菌相比，这种高度耐药的MRSA在其青霉素结合蛋白（PBPs）的组成中多了一个pbp-2a，相当于敏感金黄色葡萄球菌所有主要PBPs的功能，对抗生素的亲和力很低。因此，除了糖肽类抗生素外，细菌对几乎所有常用的抗生素都有耐药性。青霉素结合蛋白是一种不可缺少的酶制剂tein家族在细菌细胞壁合成过程中维持其生理功能。β- 内酰胺类抗生素与细菌的主要多溴联苯结合，使细菌细胞壁合成过程中的交叉连接不可能形成，从而影响粘蛋白的合成，导致细菌不能合成细胞壁而死亡。敏感的金黄色葡萄球菌有5个pbp[pbp-1（87kda）、pbp-2（80kDa）、pbp-3（75kDa）、pbp-3（70kDa）和pbp-4（41kda）]，但没有78kDa的pbp-2a。pbp-2a的结构基因为MECA。MECA编码pbp-2a有两个条件：1β- 内酰胺类抗生素的存在；② 在调控基因meci和mecri的作用下，meci编码mec一种蛋白质，它是一种阻遏物；Mecri基因编码Mecri蛋白，Mecri蛋白是一种共诱导因子。当诱导剂β- 在内酰胺类抗生素存在下，mecri蛋白能与诱导剂结合并被激活。活化的mecri蛋白可以消除meci对MECA基因的抑制作用。结果，MECA被转录并表达产生pbp-2a蛋白。最近的研究表明，除了MECA作为主要的结构基因外，FEMA和blaa在Femi、femri和blai的作用下也编码pbp-2a，blari（

肺炎链球菌最初对青霉素和氨苄青霉素高度敏感。自20世纪80年代初以来，有报道称肺炎链球菌对青霉素具有耐药性。从那以后，佩尼西对青霉素耐药的肺炎链球菌已陆续分离。在一些国家和地区，肺炎链球菌对青霉素的耐药率已达40%以上（肺炎链球菌对青霉素等的影响）β- 青霉素结合蛋白PBPs的变化是内酰胺类抗生素耐药的主要机制。肺炎链球菌有六个多溴联苯。pbp-1a和pbp-1b的分子量分别为100kda、pbp-2a（89.4kda）、pbp-2x（82kda）、pbp-2b（78kda）、pbp-3（43kda）。敏感肺炎链球菌的Pbp-1a/1b和Pbp-2a/2x/2b极易耐受β- 内酰胺类抗生素通过结合而失活。青霉素与四种大分子量PBP的亲和性肺炎链球菌耐药株pbp-1a、2x、2a和2b的s显著降低。编码这些PBP蛋白的基因是pbp1a、pbp2x、PBP2a和pbp2B。这些耐药基因可以在同一种肺炎链球菌之间或水平转移。如果耐药基因从肺炎链球菌转移到绿色链球菌，pbp2B基因起着重要作用。Pbp1a和pbp2x基因可在体外将肺炎链球菌对超广谱头孢菌素的耐药性转移到敏感菌株。肺炎链球菌对小鼠免疫功能的影响β- 例如，肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药性可以通过MEF（a）基因介导，MEF（a）基因特异性编码和表达14-和15-成员大环内酯类外排泵蛋白。此外，ERM（b）基因表达甲基化导致的23srrna甲基化导致肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药，林可霉素（L）对链霉素b（sb）耐药（MLSB）（肠球菌对不同抗生素的耐药机制也不同）。肠球菌对青霉素耐药的机制是PBPs与青霉素的亲和力降低，使青霉素不能与靶PBP结合。粪肠球菌和粪肠球菌中有5个pbp。粪肠球菌是最常见的病原体β- 内酰胺耐药性是由于pbp-1（105kda）和pbp-3（79kda）之间的亲和力降低所致。耐药细菌在teria中，pbp-3（部分文献报道pbp-5）不仅亲和力下降，而且产生过量，可能与临床分离株有关β- 内酰胺对抗生素有很强的抗药性。pbp-1与pbp-2亲和力下降是屎肠球菌产生的主要原因。肠球菌对氨基糖苷类抗生素的耐药机制是氨基糖苷失活酶失活所致。肠球菌氨基糖苷失活酶主要是双功能酶AAC（6）-APH（2）。表达这种双功能酶的基因是AAC（6）-1e aph（2“）-1A，另一个基因aph（2“）-1D也与氨基糖苷的高表达有关，它与耐药性有关。近年来，这一发现耐万古霉素肠球菌的研究进展引起了人们的特别关注。1993年，Arthur等人将肠球菌的万古霉素耐药基因和表型分为van-a、B、C和van-a、B、C（

四个基因。1999年，Witte w将肠球菌的基因分类增加到van a、van B、van C-1、van C-2、van C-3和van D。此外，在一株屎肠球菌中证实了vane。除上表所列的粪肠球菌、屎肠球菌、禽肠球菌外，还有8种具有van a基因的肠球菌，包括棉子肠球菌、坚韧肠球菌、蒙台梭利肠球菌、粪肠球菌和干酪肠球菌。万古霉素的MIC值过去常下降etermine-vanb表型也被修饰。原4-1000mg/L改为16-32（-1028）mg/L；van D表型糖肽的MIC值为万古霉素64 mg/L和替考拉宁4 mg/L。3株屎肠球菌（Enterococcus faecium，MRSA）均证实了vand表型，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）引起的多重耐药已成为严重的临床问题，MRSA的感染率已明显高于以往。如1975年美国MRSA的发病率为2.4%，1996年上升到35%，特别是在医院感染中，由金黄色葡萄球菌引起的MRSA占很大比例。1999年，日本报告了葡萄球菌引起的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌占60%-80%。1999年，JAC报告MRSA发病率最低不到1%，最高为80%；我国MRSA的发病率在20%～80%之间波动。2001年，我国细菌耐药性监测结果发表在《中华医学杂志》上。1998～1999年9个地区13所医院MRSA和MRSE的发生率分别为27.55%和15.67%，社区感染和医院感染MRSA和MRSE的发生率分别为21.84%和81.82%。社区感染和医院感染中MRSA和MRSE的检出率分别为15.57%和41.67%。这在一定程度上可以解释不同地区MRSA发病率的波动。有妈妈影响MRSA感染诊断的因素。纸片药敏试验检测MRSA的假阳性率往往高于琼脂平板双稀释法。PCR技术可用于MECA基因的检测，PCR法与琼脂平板双稀释法的符合率较高。有资质的临床实验室应建立PCR快速诊断MRSA技术。如果没有PCR方法，最好用琼脂平板二倍稀释法检查。因为正确的诊断是合理治疗MRSA感染的重要保证。MRSA感染者应及时应用万古霉素、去甲万古霉素或替考拉宁治疗。因为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在从金黄色葡萄球菌在医院感染中的检出情况看，多重耐药金黄色葡萄球菌严重医院感染不能诊断为MRSA。糖肽类抗生素也应考虑及时有效地控制感染。应避免上述两种情况β- 内酰胺类抗生素可诱导MECA基因表达产生PBP2a，可形成高度耐药的MRSA。如果MRSA感染得不到及时有效的控制，耐药菌会在医院内扩散，从而可能导致局部病房或病房爆发。但若感染菌株仅为低度耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌，而非多药耐药对于对各种抗生素耐药的细菌，PCR检测更为必要。如果MECA被确认为阴性，则属于一般的耐酶金黄色葡萄球菌，而不是MRSA，可以选择β- 内酰胺酶抑制剂与低诱导率的关系β- 可采用内酰胺类抗生素与氨基糖苷类抗生素联合使用，具有一定抗MRSA作用，如依替米星联合氟头孢、阿维菌素联合酶抑制剂、氨基糖苷类抗生素联合抗阳性球菌的新型喹诺酮类药物或链霉素，呋喃西林酸是治疗金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的有效抗生素也可以选择对感染菌株有免疫力的菌株。MECA基因阴性、耐药率低的MRSA感染多为社区感染。万古霉素或其他糖肽抗生素不应立即用于此类感染。只有在上述治疗效果不明显时才可使用，以免万古霉素的广泛应用导致耐万古霉素的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的发生和发展（肠球菌有14-15种，但以粪肠球菌和粪肠球菌为主）。前者占80%-90%，后者占5%-10%。肠球菌对许多抗生素和抗生素具有天然的抗药性。他们对青霉素中度或轻度敏感，一种d对糖肽类抗生素如万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁敏感。然而，自1988年英国首次报道万古霉素耐药肠球菌（vancomycin resistant enterococcis，VRE）感染以来，全世界已有12年的报道，1993年美国疾病预防控制中心（CDC）报告万古霉素耐药肠球菌在院内感染患者中的比例上升到13.6%。万古霉素耐药粪肠球菌（VREF）比粪肠球菌（Enterococcus faecalis）更具耐药性。1999年，JAC报告说，美国的VREF从1989年的0.3%增加到1993年的9%，一些单位增加到47%。1989年，VRE引起的医院感染不到1%。1993年，VRE占医院总数的4%泌尿道感染占14%，血培养占4%。这些流行病学资料表明，VRE尤其是VREF引起的感染是一个非常严重的临床问题。耐万古霉素的多重耐药肠球菌引起全身感染，包括败血症和心内膜炎。目前，肠球菌耐药性监测的研究还存在一些问题，如监测方法的规范化、准确性的提高等。纸片药敏试验不易准确检测万古霉素或替考拉宁中间菌株，而双稀释法可检测纸片法检测不到的中间菌株。尽管VRE和VREFen分离自美国和欧洲许多国家，并有明显的增长趋势，值得庆幸的是，1988年至1989年我国尚未发现万古霉素耐药菌株，仅3.23%的粪肠球菌检出77%的屎肠球菌。万古霉素或替考拉宁是治疗重症肠球菌医院感染的首选药物。替考拉宁可用于万古霉素介导的肠球菌感染或VRE感染的治疗。没有发现替考拉宁的中间菌株或耐药菌株。肠球菌感染临床表现为中度或轻度，对青霉素、氨苄青霉素仍敏感者，可采用大剂量青霉素或氨苄青霉素联合氨基糖苷类药物治疗首先可以使用糖肽类抗生素，必要时可以使用或联合使用（肺炎链球菌

的青霉素耐药性最早发现于20世纪60年代中期，但这是1977年南非首次爆发的由耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）引起的肺炎，减贫战略文件（PRSP）已在世界范围内得到分离，成为耐药阳性球菌感染研究的热点之一。近年来，全世界耐青霉素G肺炎链球菌（PRSP）的分离率显著上升，特别是在欧洲一些国家、美国一些地区和东南亚一些国家。减贫战略文件分离率的上升及其影响因素关系β- 内酰胺类抗生素，如头孢菌素和非抗生素β- 例如，头孢曲松对PRSP有很强的抗菌作用，但如果单剂量治疗，治疗后的血药浓度高于抗敏感肺炎链球菌，但低于抗耐药肺炎链球菌，阿莫西林/克拉维酸治疗

10天后，头孢曲松治疗组的PRSP分离率显著高于对照组β- 大环内酯类药物广泛应用于呼吸道感染的治疗，在诱导肺炎链球菌耐药性方面发挥着重要作用。例如，大环内酯类药物作为台湾省呼吸道感染治疗的一线药物，导致分离的减贫战略文件对大环内酯类药物的耐药率高达98%。因此，对PRSP或PISP引起的肺炎及其他上下呼吸道感染制定合理的治疗方案非常重要。目前，我国PRSP的发病率已上升到20%-40%，青霉素G中间株的发病率为13.1%-20%，青霉素G仍可用于治疗感染，且用量应适当增加。阿莫西林/克拉维酸可用于治疗PRSP/PISP引起的呼吸道感染，但阿莫西林用量应适当增加不合时宜地。阿莫西林/克拉维酸可用于治疗500毫克/125毫克（675毫克）。必要时可根据药敏试验结果选用头孢曲松或头孢噻肟，氟喹诺酮类药物也可联合使用。新型抗生素如替利霉素（hmr3647）和链霉素对球菌

有较强的抗阳性作用

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